隨著心血管藥物的完善和普及，惡性腫瘤已經成為很多發達國家的第一“殺手”。盡管全球每年腫瘤治療花費超過3000億美元，并且無論基礎研究還是制藥工業在腫瘤藥物開發的投入都超過其他任何疾病領域，但每10萬人惡性腫瘤死亡人數下降非常緩慢。某些腫瘤（如甲狀腺癌）的死亡率下降更多是與過度檢測有關，并非治療效果的改善。那么，為什么腫瘤藥物開發如此困難呢？五大傳統難點　　腫瘤藥物開發的傳統難點包括以下5個方面：一是腫瘤本來就來自正常組織，無論細胞內部外部結構、生存條件（如與免疫系統的關系）都與正常組織非常相似，極少蛋白僅對腫瘤生存十分關鍵、而對正常細胞無所謂。二是即使有這樣的蛋白（比如變異EGFR），找到僅僅擊中變異蛋白的高選擇性藥物分子也不容易，CDK4/6抑制劑經歷幾代化合物探索才找到Ibrance。三是腫瘤組織與正常組織耐打擊能力的區別。除了B細胞外，正常組織耐受不了10%的損失，但腫瘤組織被殺傷到檢測水平以下幾乎都會卷土重來。四是腫瘤的異質性。本來每個腫瘤細胞與正常細胞區分就有限，而每個腫瘤細胞與正常細胞的區分點又各不相同，令選擇性殺傷腫瘤更加困難。五是受限于當前技術允許范圍。比如臨床前相對成熟和價廉的評價技術預測臨床療效能力有限，而更能預測臨床表現的技術開發成本又很高昂。“殺手”是轉移腫瘤精準控制腫瘤，首先要知道哪些腫瘤細胞是真正的“殺手”。腫瘤被認為是基因變異疾病，但多數有基因變異甚至致癌基因的細胞不能形成腫瘤，形成腫瘤的變異組合也并非都是致死的。而真正“殺死”患者的是轉移腫瘤。比如前列腺癌細胞，如果不能在骨、腦等組織“落地生根”，那么即使擁有腫瘤hallmarks（如增長失控）也通常不會導致患者死亡，不一定要“斬盡殺絕”。所以，腫瘤是個變異細胞在別人地盤獲得生長能力的疾病，而不僅僅是在自己的地盤生長失控的疾病，雖然二者可能存在因果關系。腫瘤藥物可能只需要殺死轉移腫瘤細胞（而不需要殺死絕大多數沒有能力轉移的腫瘤細胞），就能大幅度降低腫瘤致死率。如果能做到這一點，腫瘤藥物的治療窗口有可能顯著增大。“轉移”的致命因素是什么？　　不過，這是個高難技術問題。到目前為止，轉移腫瘤與原位腫瘤的生物學區分尚無可靠線索。腫瘤離開原位相對容易，但在新的組織中生存下來是很難的，據估計只有萬分之一的游離腫瘤細胞有這個能力，而練就這門“功夫”的關鍵現在還不清楚。雖然每種癌癥各不相同，但天生就四處闖蕩的血細胞癌變后（白血病）轉移的并不多見，說明腫瘤細胞與其他組織各方勢力勾結的能力是轉移的關鍵因素，“到此一游”并不致命。所以，腫瘤藥物研發如此困難的主要原因，是我們還不知道關鍵時刻總“進球”的是誰，所以不得不廣泛打擊所有能“踢兩腳球”的“普通人”。而良性腫瘤擁有除轉移以外的所有hallmarks，但不致死。那么，究竟誰是“敵人”、誰是“朋友”？對于腫瘤藥物研發，什么是腫瘤真正的hallmark？這是個首要問題，會深刻影響靶點、治療策略和評價體系的選擇：選擇性殺傷快速分裂細胞的藥物，或許更多時候只是個血液毒素；靶向療法評價要看是否傷及腫瘤“精英”，殺傷最多腫瘤細胞或許不應作為評價新藥療效的主要根據。本站系本網轉載，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本網贊同其觀點和對其真實性負責。本站文章版權歸原作者所有，如涉及作品內容、版權和其它問題，請在30日內與本網聯系，我們將在第一時間處理！